Comuna Sântămăria-Orlea este situată în centrul jumătăţii sudice a judeţului Hunedoara, învecinându-se la nord cu orașul Haţeg şi comuna Bretea Română, la est cu comuna Boşorod, la sud cu comunele Pui şi Sălaşu de Sus, iar la vest cu comuna Toteşti şi Râu de Mori.
Localitatea Sântămăria-Orlea, reşedinţă de comună, așezată în inima Ţării Haţegului este prima localitate pe drumul care accede spre Valea Râului Mare către Râu de Mori şi spre Munţii Retezat.