Comuna Sântămăria Orlea este situată în centrul jumătăţii sudice a judeţului Hunedoara, învecinându-se la nord cu orasul Haţeg şi comuna Bretea Româna, la est cu comuna Boşorod, la sud cu comunele Pui şi Sălaşu de Sus, iar la vest cu comuna Toteşti şi Râu de Mori.
Localitatea Sântămăria-Orlea, reşedinţă de comună, asezată în inima Ţării Haţegului este prima localitate pe drumul care accede spre Valea Râului Mare către Râu de Mori şi spre Munţii Retezat.